MEHHANISMITEGEVUS PARACETAMOL;

Diagnostika

On kindlaks tehtud, et paratsetamool on nõrk prostaglandiinide biosünteesi inhibiitor ja selle blokeeriv toime prostaglandiinide sünteesile - valu ja temperatuuri reaktsiooni vahendajatele - esineb rohkem kesknärvisüsteemis kui perifeerias. See selgitab paratsetamooli väljendunud valuvaigistavat ja palavikuvastast toimet ning väga nõrka põletikuvastast toimet. Paratsetamool praktiliselt ei seondu plasmavalkudega, tungib kergesti vere-aju barjääri, on peaaegu ühtlaselt ajus jaotunud. Ravim alustab kiiret palavikuvastast ja valuvaigistavat toimet umbes 20-30 minuti pärast ja jätkab tööd 4 tundi. Ravimi täieliku kõrvaldamise periood on keskmiselt 4, 5 tundi.

Ravim eritub peamiselt neerude kaudu (98%), suurem osa manustatavast annusest biotransformeerub maksas. Kuna paratsetamoolil ei ole mao limaskestale peaaegu mingit mõju, see tähendab, et see ei põhjusta haavandlikku toimet. See selgitab ka bronhospasmi puudumist paratsetamooli kasutamisel isegi bronhiaalastma põdevatel isikutel. Ravimil ei ole erinevalt aspiriinist mõju vereloome süsteemile ja vere hüübimissüsteemile.

Need eelised, samuti paratsetamooli terapeutilise toime suur laius on võimaldanud tal hõivata väärtust teiste mitte-narkootiliste analgeetikumide hulgas. Paratsetamooli sisaldavaid preparaate kasutatakse järgmiste näidustuste puhul:

1) Vähese ja keskmise intensiivsusega valu sündroom (peavalu, hambavalu, neuralgia, müalgia, vigastustest tingitud valu, põletused).

2) palavik palavik nakkushaiguste ja põletikuliste haiguste korral. Enamik neist on pediaatrilises praktikas pediaatrilises praktikas hea.

Mõnikord kombineeritakse aniliini derivaate (näiteks fenatsetiin) samas tabletis teiste mitte-narkootiliste analgeetikumidega, saades seega ravimite kombinatsiooni. Fenatsetiini kombineeritakse kõige sagedamini AA ja kodeiiniga. On teada järgmised kombineeritud ravimid: asfeen, sedalgin, citramon, pürkofeen, panadeiin, solpadein.

Fenatsetiini kui paratsetamooli sissetoomise tõttu on kõrvaltoimed väikesed ja suuremad. Paratsetamooli tõsiste kõrvaltoimete aruanded on harva esinevad ja on tavaliselt seotud kas ravimi üleannustamisega (rohkem kui 4, 0 ööpäevas) või nende pikaajalise (üle 4 päeva) kasutamisega. Kirjeldatud on vaid mõningaid raviga seotud trombotsütopeenia ja hemolüütilise aneemia juhtumeid. Kõige sagedamini täheldatud metemoglobineemia areng fenatsetiini kasutamisel, samuti hepatotoksiline toime.

Reeglina on kaasaegsetel mitte-narkootilistel analgeetikumidel peamiselt väljendunud põletikuvastane toime, seega nimetatakse neid sageli NPVS-ks.

Need on erinevate rühmade keemilised ühendid, peamiselt erinevate hapete soolad:

a) äädikhappe derivaadid: indometatsiin, sulindak, ibufenak, sofenak, pranoprofeen;

b) propioonhappe derivaadid: ibuprofeen, naprokseen, ketoprofeen, kirurgia jne;

c) antraniilhappe derivaadid: flufenamiinhape, mefenaanhape, voltareen;

d) nikotiinhappe derivaadid: nifliinhape, kloniksiin;

e) oksikaam (enoliinhapped): piroksikaam, isoksikaam, sudoksikaam.

Indometatsiin (indometatsiin, kapslid ja pillid 0, 025; suposiidid - 0, 05) on mittesteroidne põletikuvastane aine (NSAID), mis on indooläädikhappe (indooli) derivaat. Sellel on põletikuvastane, valuvaigistav ja palavikuvastane toime. See on üks tugevaimaid mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, on mittesteroidsed põletikuvastased ravimid. MSPVA-d - erinevalt salitsülaatidest - põhjustavad prostaglandiini süntetaasi (COX) pöörduvat inhibeerimist.

Selle põletikuvastast toimet kasutatakse põletiku, reuma, levinud (süsteemse) sidekoe haiguste (SLE, sklerodermia, periartriit nodosa, dermatomyositis) eksudatiivsetes vormides. Ravim on põletikulise protsessi jaoks kõige kasulikum, millega kaasnevad degeneratiivsed muutused selgroo liigestes koos deformeeruva osteoartroosiga psoriaatilise artropaatiaga. Kasutatakse kroonilise glomerulonefriidi korral. See on väga efektiivne podagra ägeda rünnaku korral, valuvaigistav toime kestab 2 tundi.

Enneaegsetel imikutel kasutatakse neid (1-2 korda) toimiva arteriaalse kanali kanali sulgemiseks.

Mürgine, nii et 25-50% juhtudest esineb väljendunud kõrvaltoimeid (peaaju: peavalu, pearinglus, tinnitus, segasus, ähmane nägemine, depressioon; seedetraktist: haavandid, iiveldus, oksendamine, düspepsia; nahk: lööve; veri: düsskrasia, naatriumiooni retentsioon, hepatotoksiline). Alla 14-aastased lapsed ei ole soovitatavad.

Järgmine NSAID - IBUPROFEN (Ibuprofenum; tabelites 0, 2) - sünteesiti 1976. aastal Inglismaal. Ibuprofeen on fenüülpropioonhappe derivaat. Põletikuvastase aktiivsuse, valuvaigistava ja palavikuvastase toime kohta salitsülaatide lähedal ja veelgi aktiivsemalt. Hästi imendub seedetraktist. Patsiendid taluvad paremini kui AA. Allaneelamisel on kõrvaltoimete esinemissagedus väiksem. Siiski ärritab see ka seedetrakti (enne haavandit). Lisaks on penitsilliini allergia korral patsiendid tundlikud brufeeni (ibuprofeen) suhtes, eriti SLE-ga patsientidele.

92-99% seondub plasmavalkudega. Aeglaselt tungib see liigeste õõnsusse, kuid viibib sünoviaalsesse koesse, tekitades selles suuremaid kontsentratsioone kui vereplasmas ja aeglaselt kaovad pärast eemaldamist. See elimineerub organismist kiiresti (T 1/2 = 2-2, 5 tundi) ja seetõttu on ravimi sagedane manustamine vajalik (3-4 korda päevas - esimene annus enne sööki ja ülejäänud pärast sööki, et toime pikendada).

See on näidustatud RA-ga patsientide, osteoartroosi deformeerimise, anküloseeriva spondüliidi ja reuma raviks. Suurim mõju on haiguse algstaadiumis. Lisaks kasutatakse ibuprofeeni tugeva palavikuvastase toimeainena.

Sarnane ravim Brufen - Naprokseen (naprosiin; tabel 0, 25) - naftüülpropioonhappe derivaat. 2 tunni pärast imendub kiiresti seedetraktist, maksimaalne kontsentratsioon veres. 97-98% seondus plasmavalkudega. See tungib kudedesse ja sünoviaalsesse vedelikku. Sellel on hea valuvaigistav toime. Põletikuvastane toime on ligikaudu sama, mis butadiooni (isegi suurem). Antipüeetiline toime on kõrgem kui aspiriinil, butadioonil. Tal on pikk tegevus, nii et see on ette nähtud ainult 2 korda päevas. Haiged hästi talutavad.

1) febrifuugina; sellega seoses on see efektiivsem kui aspiriin;

2) põletikuvastase ja valuvaigistina RA, krooniliste reumaatiliste haiguste ja müosiidi korral.

Kõrvaltoimed on haruldased, tekivad düspeptiliste sümptomite (kõrvetiste, kõhuvalu), peavalu, higistamise, allergiliste reaktsioonide vormis.

Järgmine kaasaegne NSAID-SURGAM või tioprofeenhape (tabelid 0, 1 ja 0, 3) on propioonhappe derivaat. Sellel on valuvaigistav ja põletikuvastane toime. Ravimi märgatav ja palavikuvastane toime. Näidustused ja kõrvaltoimed on samad.

Diklofenaknaatrium (voltareen, ortofeen) on fenüüläädikhappe derivaat. Täna on see üks kõige aktiivsemaid põletikuvastaseid ravimeid, mis on ligikaudu võrdsed tugevusega indometatsiiniga. Lisaks on sellel väljendunud valuvaigistav toime, samuti antipüreetiline toime. Põletikuvastane ja valuvaigistav toime on aktiivsem kui aspiriin, butadion, ibuprofeen.

Hästi imendunud seedetraktis, kui seda võetakse suu kaudu, toimub maksimaalne kontsentratsioon veres 2-4 tunni jooksul. Intensiivselt allutatakse eelsüsteemile ja ainult 60% saadud annusest satub vereringesse. 99% seondub plasmavalkudega. Kiiresti tungib sünoviaalvedelikku.

Omab vähest toksilisust, kuid märkimisväärset terapeutilist toimet. See on hästi talutav, mõnikord põhjustab see ainult düspeptilisi ja allergilisi reaktsioone.

See on näidustatud igasuguse lokaliseerumise ja etioloogia põletikuks, kuid seda kasutatakse peamiselt reuma, RA ja teiste sidekoe haiguste (anküloseeriva spondüliidi) korral.

PIROXICAM (isoksikaam, sudoksikaam) on uus mittesteroidne põletikuvastane ravim, mis erineb teistest mittesteroidsetest põletikuvastastest ainetest, oksükamide derivaadist.

Seedetraktist imendub rahuldav. Maksimaalne kontsentratsioon veres toimub 2-3 tunni pärast. Allaneelamisel imendub see hästi, selle poolväärtusaeg on umbes 38-45 tundi (see on lühiajaliseks kasutamiseks ja pikaajaliseks kasutamiseks - kuni 70 tundi), nii et seda võib kasutada üks kord päevas.

KÕRVALTOIMED: düspepsia, mõnikord verejooks.

Piroksikaam inhibeerib interleukiin-1 moodustumist, mis stimuleerib sünoviaalsete rakkude proliferatsiooni ja nende neutraalsete proteolüütiliste ensüümide (kollagenaas, elastaas) ja prostaglandiini E. tootmist. IL-1 aktiveerib T-lümfotsüütide, fibroblastide ja sünoviaalsete rakkude proliferatsiooni.

Vereplasmas on 99% seotud valkudega. Reumatoidartriidiga patsientidel tungib see hästi sünoviaalsesse vedelikku. 10… 20 mg (1 või 2 tabletti) annused põhjustavad valuvaigistit (30 minutit pärast manustamist) ja palavikuvastast toimet ning suuremaid annuseid (20-40 mg) - põletikuvastast (1-nädalase pideva manustamise nädala lõpuks). Erinevalt aspiriinist on see seedetraktile vähem ärritav.

Ravimit kasutatakse RA, anküloseeriva spondüliidi, osteoartriidi ja podagra ägenemise korral.

Kõigil ülalmainitud ainetel, välja arvatud salitsülaatidel, on tugevam põletikuvastane toime kui teistel ainetel.

Nad pärsivad hästi eksudatiivset põletikku ja sellega kaasnevat valu sündroomi ning mõjutavad oluliselt vähem aktiivset ja proliferatiivset faasi.

Neid ravimeid taluvad patsiendid paremini kui aspiriin ja salitsülaadid, indometatsiin, butadion. Need ravimid on põhjus, miks neid kasutatakse peamiselt põletikuvastaste ravimitena. Seega said nad nime - mittesteroidsed põletikuvastased ravimid. Kuid lisaks nendele uutele mittesteroidsetele põletikuvastastele ravimitele peetakse seni ka mittesteroidseid PVA-d vanad ravimid, mis ei ole narkootilised analgeetikumid.

Kõik uued mittesteroidsed põletikuvastased ravimid on vähem toksilised kui salitsülaadid ja indometatsiin.

Mitte ainult ei inhibeeri mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kõhre ja luukoe hävitavaid protsesse, kuid mõnel juhul võivad nad isegi neid provotseerida. Nad häirivad kondrotsüütide võimet sünteesida proteaasi inhibiitoreid (kollagenaas, elastaas) ja seega suurendada kõhre ja luude kahjustust. Prostaglandiinide sünteesi pärssimisel inhibeerivad MSPVA-d glükoproteiinide, glükosaminoglükaanide, kollageeni ja teiste kõhre regenereerimiseks vajalike valkude sünteesi. Õnneks täheldatakse halvenemist ainult mõnel patsiendil, kuid enamikus võib põletiku piiramine takistada patoloogilise protsessi edasist arengut.

MEHHANISMI TEGEVUS PARACETAMOL.

On kindlaks tehtud, et paratsetamool on nõrk prostaglandiinide biosünteesi inhibiitor ja selle blokeeriv toime prostaglandiinide sünteesile - valu ja temperatuuri reaktsiooni vahendajatele - esineb rohkem kesknärvisüsteemis kui perifeerias. See selgitab paratsetamooli väljendunud valuvaigistavat ja palavikuvastast toimet ning väga nõrka põletikuvastast toimet. Paratsetamool praktiliselt ei seondu plasmavalkudega, tungib kergesti vere-aju barjääri, on peaaegu ühtlaselt ajus jaotunud. Ravim alustab kiiret palavikuvastast ja valuvaigistavat toimet umbes 20-30 minuti pärast ja jätkab tööd 4 tundi. Ravimi täieliku kõrvaldamise periood on keskmiselt 4, 5 tundi.

Ravim eritub peamiselt neerude kaudu (98%), suurem osa manustatavast annusest biotransformeerub maksas. Kuna paratsetamoolil ei ole mao limaskestale peaaegu mingit mõju, see tähendab, et see ei põhjusta haavandlikku toimet. See selgitab ka bronhospasmi puudumist paratsetamooli kasutamisel isegi bronhiaalastma põdevatel isikutel. Ravimil ei ole erinevalt aspiriinist mõju vereloome süsteemile ja vere hüübimissüsteemile.

Need eelised, samuti paratsetamooli terapeutilise toime suur laius on võimaldanud tal hõivata väärtust teiste mitte-narkootiliste analgeetikumide hulgas. Paratsetamooli sisaldavaid preparaate kasutatakse järgmiste näidustuste puhul:

1) Vähese ja keskmise intensiivsusega valu sündroom (peavalu, hambavalu, neuralgia, müalgia, vigastustest tingitud valu, põletused).

2) palavik palavik nakkushaiguste ja põletikuliste haiguste korral. Enamik neist on pediaatrilises praktikas pediaatrilises praktikas hea.

Mõnikord kombineeritakse aniliini derivaate (näiteks fenatsetiin) samas tabletis teiste mitte-narkootiliste analgeetikumidega, saades seega ravimite kombinatsiooni. Fenatsetiini kombineeritakse kõige sagedamini AA ja kodeiiniga. On teada järgmised kombineeritud ravimid: asfeen, sedalgin, citramon, pürkofeen, panadeiin, solpadein.

Fenatsetiini kui paratsetamooli sissetoomise tõttu on kõrvaltoimed väikesed ja suuremad. Paratsetamooli tõsiste kõrvaltoimete aruanded on harva esinevad ja on tavaliselt seotud kas ravimi üleannustamisega (rohkem kui 4, 0 ööpäevas) või nende pikaajalise (üle 4 päeva) kasutamisega. Kirjeldatud on vaid mõningaid raviga seotud trombotsütopeenia ja hemolüütilise aneemia juhtumeid. Kõige sagedamini täheldatud metemoglobineemia areng fenatsetiini kasutamisel, samuti hepatotoksiline toime.

Reeglina on kaasaegsetel mitte-narkootilistel analgeetikumidel peamiselt väljendunud põletikuvastane toime, seega nimetatakse neid sageli NPVS-ks.

Need on erinevate rühmade keemilised ühendid, peamiselt erinevate hapete soolad:

a) äädikhappe derivaadid: indometatsiin, sulindak, ibufenak, sofenak, pranoprofeen;

b) propioonhappe derivaadid: ibuprofeen, naprokseen, ketoprofeen, kirurgia jne;

c) antraniilhappe derivaadid: flufenamiinhape, mefenaanhape, voltareen;

d) nikotiinhappe derivaadid: nifliinhape, kloniksiin;

e) oksikaam (enoliinhapped): piroksikaam, isoksikaam, sudoksikaam.

Indometatsiin (indometatsiin, kapslid ja pillid 0, 025; suposiidid - 0, 05) on mittesteroidne põletikuvastane aine (NSAID), mis on indooläädikhappe (indooli) derivaat. Sellel on põletikuvastane, valuvaigistav ja palavikuvastane toime. See on üks tugevaimaid mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, on mittesteroidsed põletikuvastased ravimid. MSPVA-d - erinevalt salitsülaatidest - põhjustavad prostaglandiini süntetaasi (COX) pöörduvat inhibeerimist.

Selle põletikuvastast toimet kasutatakse põletiku, reuma, levinud (süsteemse) sidekoe haiguste (SLE, sklerodermia, periartriit nodosa, dermatomyositis) eksudatiivsetes vormides. Ravim on põletikulise protsessi jaoks kõige kasulikum, millega kaasnevad degeneratiivsed muutused selgroo liigestes koos deformeeruva osteoartroosiga psoriaatilise artropaatiaga. Kasutatakse kroonilise glomerulonefriidi korral. See on väga efektiivne podagra ägeda rünnaku korral, valuvaigistav toime kestab 2 tundi.

Enneaegsetel imikutel kasutatakse neid (1-2 korda) toimiva arteriaalse kanali kanali sulgemiseks.

Mürgine, nii et 25-50% juhtudest esineb väljendunud kõrvaltoimeid (peaaju: peavalu, pearinglus, tinnitus, segasus, ähmane nägemine, depressioon; seedetraktist: haavandid, iiveldus, oksendamine, düspepsia; nahk: lööve; veri: düsskrasia, naatriumiooni retentsioon, hepatotoksiline). Alla 14-aastased lapsed ei ole soovitatavad.

Järgmine NSAID - IBUPROFEN (Ibuprofenum; tabelites 0, 2) - sünteesiti 1976. aastal Inglismaal. Ibuprofeen on fenüülpropioonhappe derivaat. Põletikuvastase aktiivsuse, valuvaigistava ja palavikuvastase toime kohta salitsülaatide lähedal ja veelgi aktiivsemalt. Hästi imendub seedetraktist. Patsiendid taluvad paremini kui AA. Allaneelamisel on kõrvaltoimete esinemissagedus väiksem. Siiski ärritab see ka seedetrakti (enne haavandit). Lisaks on penitsilliini allergia korral patsiendid tundlikud brufeeni (ibuprofeen) suhtes, eriti SLE-ga patsientidele.

92-99% seondub plasmavalkudega. Aeglaselt tungib see liigeste õõnsusse, kuid viibib sünoviaalsesse koesse, tekitades selles suuremaid kontsentratsioone kui vereplasmas ja aeglaselt kaovad pärast eemaldamist. See elimineerub organismist kiiresti (T 1/2 = 2-2, 5 tundi) ja seetõttu on ravimi sagedane manustamine vajalik (3-4 korda päevas - esimene annus enne sööki ja ülejäänud pärast sööki, et toime pikendada).

See on näidustatud RA-ga patsientide, osteoartroosi deformeerimise, anküloseeriva spondüliidi ja reuma raviks. Suurim mõju on haiguse algstaadiumis. Lisaks kasutatakse ibuprofeeni tugeva palavikuvastase toimeainena.

Sarnane ravim Brufen - Naprokseen (naprosiin; tabel 0, 25) - naftüülpropioonhappe derivaat. 2 tunni pärast imendub kiiresti seedetraktist, maksimaalne kontsentratsioon veres. 97-98% seondus plasmavalkudega. See tungib kudedesse ja sünoviaalsesse vedelikku. Sellel on hea valuvaigistav toime. Põletikuvastane toime on ligikaudu sama, mis butadiooni (isegi suurem). Antipüeetiline toime on kõrgem kui aspiriinil, butadioonil. Tal on pikk tegevus, nii et see on ette nähtud ainult 2 korda päevas. Haiged hästi talutavad.

1) febrifuugina; sellega seoses on see efektiivsem kui aspiriin;

2) põletikuvastase ja valuvaigistina RA, krooniliste reumaatiliste haiguste ja müosiidi korral.

Kõrvaltoimed on haruldased, tekivad düspeptiliste sümptomite (kõrvetiste, kõhuvalu), peavalu, higistamise, allergiliste reaktsioonide vormis.

Järgmine kaasaegne NSAID-SURGAM või tioprofeenhape (tabelid 0, 1 ja 0, 3) on propioonhappe derivaat. Sellel on valuvaigistav ja põletikuvastane toime. Ravimi märgatav ja palavikuvastane toime. Näidustused ja kõrvaltoimed on samad.

Diklofenaknaatrium (voltareen, ortofeen) on fenüüläädikhappe derivaat. Täna on see üks kõige aktiivsemaid põletikuvastaseid ravimeid, mis on ligikaudu võrdsed tugevusega indometatsiiniga. Lisaks on sellel väljendunud valuvaigistav toime, samuti antipüreetiline toime. Põletikuvastane ja valuvaigistav toime on aktiivsem kui aspiriin, butadion, ibuprofeen.

Hästi imendunud seedetraktis, kui seda võetakse suu kaudu, toimub maksimaalne kontsentratsioon veres 2-4 tunni jooksul. Intensiivselt allutatakse eelsüsteemile ja ainult 60% saadud annusest satub vereringesse. 99% seondub plasmavalkudega. Kiiresti tungib sünoviaalvedelikku.

Sellel on madal toksilisus, kuid märkimisväärne terapeutilise toime ulatus. See on hästi talutav, mõnikord põhjustab see ainult düspeptilisi ja allergilisi reaktsioone.

See on näidustatud igasuguse lokaliseerumise ja etioloogia põletikuks, kuid seda kasutatakse peamiselt reuma, RA ja teiste sidekoe haiguste (anküloseeriva spondüliidi) korral.

PIROXICAM (isoksikaam, sudoksikaam) on uus mittesteroidne põletikuvastane ravim, mis erineb teistest mittesteroidsetest põletikuvastastest ainetest, oksükamide derivaadist.

Seedetraktist imendub rahuldav. Maksimaalne kontsentratsioon veres toimub 2-3 tunni pärast. Allaneelamisel imendub see hästi, selle poolväärtusaeg on umbes 38-45 tundi (see on lühiajaliseks kasutamiseks ja pikaajaliseks kasutamiseks - kuni 70 tundi), nii et seda võib kasutada üks kord päevas.

KÕRVALTOIMED: düspepsia, mõnikord verejooks.

Piroksikaam inhibeerib interleukiin-1 moodustumist, mis stimuleerib sünoviaalsete rakkude proliferatsiooni ja nende neutraalsete proteolüütiliste ensüümide (kollagenaas, elastaas) ja prostaglandiini E. tootmist. IL-1 aktiveerib T-lümfotsüütide, fibroblastide ja sünoviaalsete rakkude proliferatsiooni.

Vereplasmas on 99% seotud valkudega. Reumatoidartriidiga patsientidel tungib see hästi sünoviaalsesse vedelikku. 10… 20 mg (1 või 2 tabletti) annused põhjustavad valuvaigistit (30 minutit pärast manustamist) ja palavikuvastast toimet ning suuremaid annuseid (20-40 mg) - põletikuvastast (1-nädalase pideva manustamise nädala lõpuks). Erinevalt aspiriinist on see seedetraktile vähem ärritav.

Ravimit kasutatakse RA, anküloseeriva spondüliidi, osteoartriidi ja podagra ägenemise korral.

Kõigil ülalmainitud ainetel, välja arvatud salitsülaatidel, on tugevam põletikuvastane toime kui teistel ainetel.

Nad pärsivad hästi eksudatiivset põletikku ja sellega kaasnevat valu sündroomi ning mõjutavad oluliselt vähem aktiivset ja proliferatiivset faasi.

Neid ravimeid taluvad patsiendid paremini kui aspiriin ja salitsülaadid, indometatsiin, butadion. Need ravimid on põhjus, miks neid kasutatakse peamiselt põletikuvastaste ravimitena. Seega said nad nime - mittesteroidsed põletikuvastased ravimid. Kuid lisaks nendele uutele mittesteroidsetele põletikuvastastele ravimitele peetakse seni ka mittesteroidseid PVA-d vanad ravimid, mis ei ole narkootilised analgeetikumid.

Kõik uued mittesteroidsed põletikuvastased ravimid on vähem toksilised kui salitsülaadid ja indometatsiin.

Mitte ainult ei inhibeeri mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kõhre ja luukoe hävitavaid protsesse, kuid mõnel juhul võivad nad isegi neid provotseerida. Nad häirivad kondrotsüütide võimet sünteesida proteaasi inhibiitoreid (kollagenaas, elastaas) ja seega suurendada kõhre ja luude kahjustust. Prostaglandiinide sünteesi pärssimisel inhibeerivad MSPVA-d glükoproteiinide, glükosaminoglükaanide, kollageeni ja teiste kõhre regenereerimiseks vajalike valkude sünteesi. Õnneks täheldatakse halvenemist ainult mõnel patsiendil, kuid enamikus võib põletiku piiramine takistada patoloogilise protsessi edasist arengut.

Paratsetamool

Süstemaatiline (IUPAC) nimi: N- (4-hüdrofenüül) etaanamiid
N- (4-hüdrofenüül) atseetamiid
Kaubanimed: Tylenol (USA), Panadol (Austraalia) ja paljud teised.
Õiguslik seisund: reguleerimata aine (Austraalia); lubatud tasuta müügiks (Ühendkuningriik); käsimüügiraha (USA)
Annustamine: suukaudne; rektaalne; intravenoosselt
Biosaadavus: 63-89%
Seondumine valkudega: 10-25%
Metabolism: peamiselt maksas
Poolväärtusaeg: 1-4 tundi
Eritumine: uriin (85-90%)
Paratsetamool, tuntud ka kui atsetaminofeen, on ravim, mille keemiline nimetus on N-atsetüül-p-aminofenoon, mida kasutatakse laialdaselt vastunäidustuse (valuvaigisti) ja palavikuvastase toimeainena. Paratsetamool on rahvusvaheline mittekaubanduslik nimetus, mis on heaks kiidetud ka Austraalias ja Ühendkuningriigis ning atsetaminofeen on Ameerika Ühendriikides ja Jaapanis levinud kohandatud nimi. Paratsetamool liigitatakse kerge valuvaigistina. Seda kasutatakse sageli peavalude ja muude nõrkade valude leevendamiseks ning see on erinevate gripi ja külma ravimite peamine koostisosa. Kombinatsioonis opioidanalgeetikumidega võib paratsetamooli kasutada ka tugevama valu, nagu operatsioonijärgse valu, leevendamiseks ja vähihaigete valu leevendamiseks. Kuigi paratsetamooli kasutatakse põletikulise valu raviks, ei klassifitseerita seda alati mittesteroidseks põletikuvastaseks ravimiks, kuna paratsetamoolil on ainult nõrk põletikuvastane toime. Paratsetamool on soovitatavates annustes ohutu, kuid isegi väike ravimi üleannustamine võib lõppeda surmaga. Võrreldes teiste käsimüügivastaste valuvaigistitega on paratsetamool üleannustamise korral oluliselt mürgisem, kuid see võib olla soovitatavates annustes vähem toksiline. Paratsetamool on fenatsetiini ja atsetaniliidi aktiivne metaboliit (minevikus populaarsed valuvaigistid ja palavikuvastased ravimid). Erinevalt fenatsetiinist, atsetaniliidist ja nende kombinatsioonidest ei peeta paratsetamooli kantserogeenseks, kui seda kasutatakse terapeutilistes annustes. Sõnad atsetaminofeen (mida kasutatakse USAs, Kanadas, Jaapanis) ja paratsetamool (mida kasutatakse kõikjal) on saadud ühendi para-atsetüülaminofenooli keemilisest nimetusest. Mõnedel juhtudel, näiteks anesteetikumide määramisel, mis sisaldavad seda ravimit oma koostises, lühendatakse seda APAF-na (atsetüül-para-aminofenool). Ravim kuulub Maailma Terviseorganisatsiooni elutähtsate vahendite nimekirja.

Paratsetamooli meditsiiniline kasutamine

Paratsetamool ja kõrge temperatuur

Paratsetamool on ravim, mis on heaks kiidetud igas vanuses inimestele. Maailma Tervishoiuorganisatsioon (WHO) soovitab kasutada paratsetamooli lastel ainult temperatuuril üle 38,5 ° C (101,3 ° F). Meta-analüüs näitab, et ravim on ibuprofeeniga võrreldes vähem efektiivne.

Paratsetamool ja valu

Paratsetamooli kasutatakse erinevat päritolu valu leevendamiseks. Selle analgeetilised omadused on sarnased aspiriiniga, samas kui selle põletikuvastane toime on nõrgem. Võrreldes aspiriiniga, näitab paratsetamool paremat taluvust maohappe liigse sekretsiooni või pikaajalise verejooksu ajal. Alates 1959. aastast on ravim saadaval ilma retseptita. Paratsetamoolil on suhteliselt nõrk põletikuvastane toime, erinevalt teistest populaarsetest analgeetikumidest, nagu näiteks MSPVA-d aspiriin ja ibuprofeen, kuid ibuprofeenil ja paratsetamoolil on peavalude ravis sarnane toime. Paratsetamool võib vähendada artriidi valu, kuid ei mõjuta põletikku, punetust ja turset. Uuringud näitavad, et võrreldes mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega näitab paratsetamool vastuolulisi tulemusi. Randomiseeritud kontrollitud uuring osteoartriidi kroonilist valu kogenud täiskasvanud patsientidel näitas, et paratsetamool ja ibuprofeen näitavad võrdset efektiivsust. Aastatel 1996 ja 2009 tehti uuringuid paratsetamooli ja nõrkade opioidide, näiteks kodeiini kombineerivate ravimite tõhususe kohta. Sellised ravimid on 50% efektiivsemad kui paratsetamool üksi, kuid neil on suurem kõrvalnähtude arv. Paratsetamooli ja tugevate opioidide, näiteks morfiini kombinatsioon aitab vähendada opioidide arvu ravis ja suurendada valuvaigistavat toimet. Lihas-skeleti valu põdevate laste randomiseeritud kontrollitud uuring näitas, et standardsete annuste korral on ibuprofeen valu efektiivsemalt vähendav kui paratsetamool.

Paratsetamooli kõrvaltoimed

Paratsetamooli soovitatavad annused ja piiratud aja jooksul kasutatavad kõrvaltoimed ei ole tavaliselt või väga nõrgad.

Paratsetamool ja maksakahjustus

Paratsetamooli äge üleannustamine võib põhjustada surmaga lõppevat maksakahjustust. USA FDA sõnul võib "atsetaminofeen põhjustada tõsiseid maksakahjustusi, kui neid võetakse soovitatust suurematel annustel." 2011. aastal kohustas FDA tootjaid värskendama kõigi atsetaminofeeni sisaldavate toodete märgiseid ja hoiatama kasutajaid tõsiste maksakahjustuste võimalike ohtude kohta. Lisaks algas Ameerika Ühendriikides avaliku hariduse programm, et vältida patsientide üleannustamist. Kroonilise alkoholismi korral suureneb üleannustamise oht. Paratsetamooli mürgistus on lääne maailmas maksakahjustuse peamine põhjus ning narkootikumide mürgistuse peamine põhjus Ameerika Ühendriikides, Ühendkuningriigis, Austraalias ja Uus-Meremaal. Vastavalt FDA andmetele Ameerika Ühendriikides 1990. aastatel, oli „atsetaminofeeni üleannustamisega seotud 56 000 erakorralist ravi, 26 000 hospitaliseerimist ja 458 surmajuhtumit aastas. Atsetaminofeeni tahtmatu üleannustamine on seotud 25% hädaolukordade osakondade kõnedega, 10% haiglaravi ja 25% surmaga. " Paratsetamool metaboliseerub maksas ja on hepatotoksiline aine; koos alkoholi kasutamisega suurenevad kõrvaltoimed ja ilmnevad sageli kroonilistel alkohoolikutel või maksakahjustusega patsientidel. Mõned uuringud on näidanud, et kui te võtate suuri annuseid paratsetamooli suurte annuste kasutamisel, suureneb seedetraktiga kaasnevate tüsistuste risk, näiteks mao verejooks. Harvadel juhtudel täheldatakse neerukahjustust, eriti sageli üleannustamise korral. FDA ei soovita arstidel määrata paratsetamooli annustes, mis ületavad 325 mg koos narkootiliste ainetega maksatoksilisuse ohtude tõttu, ületades terapeutilist kasu.

Naha reaktsioonid

2. augustil 2013 avaldas USA FDA paratsetamooli kohta uue hoiatuse, mis näitas, et ravim võib põhjustada harvaesinevaid ja tõenäoliselt surmavaid nahareaktsioone, nagu Stephen-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs. FDA kohustas tootjaid paigutama oma toodete etikettidele teavet võimalike nahareaktsioonide kohta.

Astma

Paratsetamooli kasutamise ja astma arengu vahel on seos, kuid kontrollitud uuringute andmed näitavad, et see seos võib sõltuda muudest põhjustest. Alates 2014. aastast soovitavad Ameerika Pediaatriaakadeemia ja Riiklik Tervise- ja Kliinilise Pädevuse Instituut jätkuvalt paratsetamooli, et leevendada laste valu ja ebamugavustunnet, kuid mõned eksperdid soovitavad vältida paratsetamooli kasutamist astma põdevatel lastel või astma ohus olevatel lastel.

Muud tegurid

Erinevalt aspiriinist ei ole paratsetamool antitrombootiline aine, mistõttu seda võib kasutada patsientidel, kellel esineb vere hüübimisega seotud tüsistusi. Lisaks sellele ei põhjusta ravim mao probleeme. Erinevalt aspiriinist ei aita paratsetamool põletikku. Võrreldes ibuprofeeniga (mille kõrvaltoimed võivad olla kõhulahtisus, oksendamine ja kõhuvalu), ei ole paratsetamool seedetraktile nii tugevat negatiivset mõju. Erinevalt aspiriinist peetakse paratsetamooli lastele üldiselt ohutuks, kuna see ei põhjusta Reye sündroomi ohtu viirushaigustega lastel. Paratsetamool võib harrastuseks koos opioididega võtta kuulmislangust.

Paratsetamooli üleannustamine

Paratsetamooli üleannustamine ravi puudumisel on seotud pikaajaliste, valulike tervisehäiretega. Paratsetamooli üleannustamise tunnused ja sümptomid ei pruugi esialgu ilmneda või olla mittespetsiifilised. Üleannustamise algsed sümptomid tekivad tavaliselt mitu tundi pärast ravimi manustamist ja need ilmnevad iivelduse, oksendamise, higistamise ja ägeda neerutoksilisuse tekkimise ajal. Vaatamata levinud arvamusele ei ole paratsetamooli üleannustamine seotud uinumisega või teadvuse kadumisega. Paratsetamooli surmava üleannustamise korral võib surmamisprotsess toimuda 3-5 päeva. Praegu on Ameerika Ühendriikides ja Ühendkuningriigis ägeda maksatoksilisuse kõige tavalisem põhjus hepatoksilisus paratsetamooli kasutamisel. Paratsetamooli üleannustamine on seotud enamiku Ameerika Ühendriikide mürgistuskeskuste kõnedega. Paratsetamooli toksilisust vahendab tõenäoliselt tema kinoonmetaboliit. Ravimata jätmise korral võib üleannustamine põhjustada maksapuudulikkuse ja surma mõne päeva jooksul. Sellisel juhul on ravi eesmärgiks paratsetamooli eemaldamine organismist. Paratsetamooli imendumise vähendamiseks võib kasutada aktiivsütt, kui ravi algab kohe pärast üleannustamist. Atsetüültsüsteiini vastumürki (nimetatakse ka N-atsetüültsüsteiiniks või NAC-ks) saab kasutada organismi taastamiseks, et vältida või vähendada maksakahjustuse riski. Raske maksakahjustuse korral kasutatakse sageli maksa ülekandeid. Atsetüültsüsteiin on kasulik ka imidoquinone metaboliidi paratsetamooli neutraliseerimiseks. Teine paratsetamooli võimalik kõrvaltoime on neerupuudulikkus. Kuni 2004. aastani oli müügiks pillid (kaubamärgina Paradot Ühendkuningriigis), kombineerides paratsetamooli ja vastumürki (metioniin), et kaitsta maksa üleannustamise korral. 2009. aasta juunis avaldas FDA soovituse täiendavate piirangute kohta paratsetamooli kasutamisel Ameerika Ühendriikides, et vähendada võimalike toksiliste mõjude ohtu. FDA nõudis ravimi maksimaalse annuse vähendamist 1000 mg-lt 650 mg-le ja paratsetamooli ning narkootiliste analgeetikumide kombinatsioonide keelustamist. FDA komisjoni liikmed olid eriti mures selle pärast, et paratsetamooli maksimaalsed annused põhjustasid muutusi maksafunktsioonides. 2011. aasta jaanuaris palus FDA paratsetamooli sisaldavate ravimite tootjatel piirata paratsetamooli kogust kuni 325 mg tableti või kapsli kohta ja kohustas tootjaid värskendama kõigi paratsetamooli sisaldavate toodete märgiseid ja hoiatama kasutajaid võimaliku ohtliku maksakahjustuse ohust. Tootjatele anti 3 aastat, et piirata retseptiravimite paratsetamooli kogust 325 mg-ni annuse kohta. 2011. aasta novembris muutis ravimiameti reguleerimisasutus vedelate paratsetamooli annustamise juhendeid Ühendkuningriigis.

Paratsetamool ja rasedus

Paratsetamooli kasutamisel raseduse ajal ei ole loomade andmed ja inimese kohordiuuringud näidanud kaasasündinud haiguste riski märkimisväärset suurenemist. Lisaks ei mõjuta paratsetamool arteriaalse kanali sulgemist erinevalt mittesteroidsetest põletikuvastastest ainetest. Paratsetamooli kasutamine raseduse ajal on aga seotud lastel astma riski suurenemisega.

Paratsetamooli toimemehhanism

Paratsetamooli toimemehhanism on täna halvasti mõistetav. Ravimi peamine toimemehhanism on tsüklooksügenaasi (COX) inhibeerimine. Hiljutised tulemused näitavad, et aine on COX-2 suhtes väga selektiivne. COX-2 suhtes selektiivsuse tõttu ei inhibeeri aine tromboksaanide tootmist oluliselt. Kuigi selle analgeetiline ja temperatuurivastane toime on võrreldav aspiriini või teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, on selle perifeerset põletikuvastast aktiivsust tavaliselt piiratud mitmete teguritega, millest üks on kõrge peroksiidide sisaldus põletikulistes piirkondades. Mõnel juhul võib siiski täheldada perifeerset aktiivsust, mis on võrreldav MSPVA-dega. 2011. aasta novembris Londonis, Suurbritannias ja Rootsis Lundis avaldatud teaduses Nature Communicationsis kirjeldatakse artiklit paratsetamooli analgeetilise toimemehhanismi kohta. Paratsetamooli metaboliidid, nagu NAPQI, toimivad seljaaju TRPA1 retseptoritele, takistades seljaaju sarvest välimise kihi signaaliülekannet, leevendades valu. See eeldus vaidlustati uues hüpoteetilises artiklis, kuidas paratsetamool toimib. Autor tunnistab, et NAPQI on aktiivne metaboliit, kuid väidab, et see reaktiivne ühend peaks reageerima mitte ainult tiooliga TRPA1-s, vaid ka teiste kättesaadavate nukleofiilidega. Eeldatakse, et analgeetiline toime võib anda tsüsteiiniproteaasides tioolrühmi, näiteks tsüsteesid, mis on olulised prokütokiinide, näiteks tsüsteaaside, moodustamiseks, mis loovad IL-1β ja IL-6. COX ensüümide perekond vastutab arahhidoonhappe metabolismi eest prostaglandiin H2-ks, mis on ebastabiilne molekul, mis omakorda võib muutuda lõpmatu hulka teisi põletikuvastaseid ühendeid. Selle transformatsiooni blokeerivad klassikalised põletikuvastased ühendid, nagu näiteks MSPVA-d. COX ensüüm on väga aktiivne ainult piisava oksüdatsiooniga. Paratsetamool vähendab COXi ensüümi oksüdeerunud vormi, vältides põletikueelsete ühendite moodustumist. See viib prostaglandiini E2 arvu vähenemiseni KNS-is. On teada, et aspiriin inhibeerib tsüklooksügenaasi ensüümide perekonda ja kuna paratsetamooli toime on osaliselt sarnane aspiriiniga, on enamik uuringuid keskendunud sellele, kas paratsetamool inhibeerib COX-i nagu aspiriin. Nüüd on teada, et paratsetamool toimib vähemalt kahe mehhanismiga. COX inhibeerimise täpne mehhanism erinevates olukordades on endiselt teadusliku vastuolu objektiks. Paratsetamooli, aspiriini ja teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite aktiivsuse erinevuste tõttu arvatakse, et võib esineda ka teisi COX-i variante. Üks teooria eeldab, et paratsetamool toimib COX-3 isovormi, mis on COX-1 ensüümide COX-i variandi variant, inhibeerimisega. Koeradel on see ensüüm teiste COXi ensüümide lähedal, tekitab põletikuvastaseid aineid ja on paratsetamooli poolt selektiivselt inhibeeritud. Uuringud näitavad siiski, et inimestel ja hiirtel ei näita COX-3 ensüüm põletikulist aktiivsust ja selle inhibeerimine paratsetamooli poolt inimestel ei ole märkimisväärne. Teine teooria on see, et paratsetamool (nagu aspiriin) blokeerib tsüklooksügenaasi, kuid põletiku (ja kõrge peroksiidikontsentratsiooniga) korral takistab see paratsetamooli kõrge oksüdatsioon. See tähendaks, et paratsetamoolil ei ole otsest mõju põletikule, vaid toimib CNS-is (mitte-oksüdeerivas keskkonnas), vähendades temperatuuri jne. Paratsetamool moduleerib ka endogeenset kanabioidi süsteemi. Paratsetamool metaboliseerub AM404-s, mis on mitme toimemehhanismiga ühend; kõige tähtsam on see, et see pärsib endogeensete kannabinoid / vanilloidide anandamiidide neuronite tagasihaardet. Anandamiidi tagasihaardumine vähendab anandamiidi sünaptilist taset ja suurendab peamise valu retseptori (notsitseptori) TRPV1 aktivatsiooni organismis. Anandamiidi tagasihaarde pärssimisega jäävad sünapsi tasemed endiselt kõrgeks, mis võib viia TRPV1 retseptori desensibiliseerumiseni. Lisaks pärsib AM404 naatriumikanaleid nagu lidokaiini ja prokaiini anesteetikumid. Mõlemad toimingud vähendavad ise valu ja on paratsetamooli võimalikud toimemehhanismid. Siiski on näidatud, et kannabinoidiretseptorite blokeerimine sünteetiliste antagonistidega vähendab paratsetamooli analgeetilist toimet, mis viitab sellele, et selle analgeetiline toime hõlmab endogeenset kanabioidi süsteemi. TRPA1 spinaalsed retseptorid vahendavad ka paratsetamooli ja A9-tetrahüdrokannabinooli antinotsitseptiivset toimet hiirtel. Paratsetamooli saanud hiirte suurenenud sotsiaalne käitumine (ja inimeste sotsiaalse käitumise vähenemine) ei ole seotud 1. tüüpi kannabinoidiretseptori aktiivsusega. See võib olla tingitud serotoniiniretseptori agonismist.

Paratsetamooli farmakokineetika

Pärast suukaudset manustamist imendub paratsetamool seedetraktis kiiresti; jaotusruumala on umbes 50 liitrit. Paratsetamool metaboliseerub peamiselt maksas, mürgisteks ja mittetoksilisteks toodeteks. On teada kolm paratsetamooli metabolismi mehhanismi:

Maksa tsütokroom P450 ensüümsüsteem metaboliseerib paratsetamooli, moodustades väikese, kuid olulise metaboliidi, mida tuntakse NAPQI (N-atsetüül-p-bensokinoon-imiinina) (tuntud ka kui N-atsetüülimido-kinoon). Seejärel seondub NAPQI pöördumatult glutatiooni sulfidrüülrühmadega. Kõik kolm mehhanismi toodavad lõpptooteid, mis on mitteaktiivsed, mittetoksilised ja lõppkokkuvõttes erituvad neerude kaudu. Kolmandas mehhanismis on NAPQI vaheühend siiski mürgine. NAPQI vastutab peamiselt paratsetamooli toksilise toime eest. NAPQI tootmine tuleneb kahest tsütokroom P450 isoensüümist: CYP2E1 ja CYP3A4. Normaalsetes annustes detekteeritakse NAPQI glutatiooni sidumisel kiiresti.

Paratsetamooli avastamise ajalugu

Julius Axelrod ja Bernard Brody näitasid, et atsetaniliid ja fenatsetüül metaboliseeruvad paratsetamooliks, parema talutavusega valuvaigistiks. Acetaniliid oli esimene teadaolev analgeetikumi derivaat valuvaigistavate ja palavikuvastaste omadustega ning 1886. aastal viidi A. Kahn ja P. Hepp kiiresti sisse meditsiinipraktikasse kaubanime Antifebrin all. Siiski põhjustasid vastuvõetamatud kõrvaltoimed (millest kõige tõsisem oli metüoglobineemia tulemusena tsüanoos), mis viisid teadlastele vähem toksiliste aniliini derivaatide otsimise. Harmon Northrop Morse sünteesis juba 1877. aastal John Hopkinsi ülikoolis paratsetamooli, vähendades p-nitrofenooli tina külma äädikhappega, kuid paratsetamooli testiti ainult patsientidel 1887. aastal kliinilise farmakoloogi Joseph von Mehringi poolt. 1893. aastal avaldas von Mehring artikli, milles kirjeldati paratsetamooli ja teise aniliini derivaadi kliinilisi tulemusi. Von Mehring märkis, et erinevalt fenatsetiinist põhjustab paratsetamool metemoglobineemiat. Paratsetamool oli keelatud ja fenatsetiin võttis selle kohale. Tänu fenatsetiini müügile on Bayerist saanud maailma juhtiv ravimifirma. Fenatsetiin on aastakümneid olnud populaarne ravim, kõige sagedamini on see kaasatud laialdaselt avalikustatud, käsimüügiravimitesse, mis tavaliselt sisaldavad fenatsetiini, aspiriini aminopüriini derivaati, kofeiini ja mõnikord ka barbituraati. Aspiriin, mida meditsiinipraktikas Heinrich Dresser kasutas 1899. aastal, vähendas osaliselt fenatsetiini populaarsust. Von Mehringi avaldatud andmeid vaidles vaid pool sajandit hiljem, kaks USA teadlaste meeskonda, kes osalesid atsetaniliidi ja paratsetamooli metabolismi uurimisel. 1947. aastal demonstreerisid David Lester ja Leon Greenberg selgelt, et paratsetamool on atsetaniliidi peamine metaboliit inimveres ja et suured paratsetamooli annused ei põhjusta albiinorottidel metemogrobineemiat. Kolmes artiklis, mis avaldati ajakirjas Journal of Pharmacology and Experimental Therapy 1948. aasta septembris, kinnitas Bernard Brodie, Julius Axelrod ja Frederick Flynn, kasutades spetsiifilisemaid meetodeid, et paratsetamool on atsetaniliidi peamine metaboliit inimese vereringes ja märkis, et paratsetamool on võrdne prekursor-valuvaigistav toime. Nad soovitasid ka, et inimestel tekib metemoglobineemia teise metaboliidi, fenüülhüdroksüülamiiniga kokkupuutel. Järgmine artikkel, mille Brody ja Axelrod avaldasid 1949. aastal, viitab sellele, et fenatsetiini võib metaboliseerida ka paratsetamooliks. See viis paratsetamooli uuesti avastamiseni. 1950. aastal toodi paratsetamool esmakordselt USA turule kaubamärgi Triagesic all. Ravim oli segu paratsetamoolist, aspiriinist ja kofeiinist. Pärast 1951. aastal kolme neuropeenia (verehaiguse) juhtumist teatamist kõrvaldati ravim turult mitu aastat, kuni selgus, et see haigus ei ole seotud ravimi kasutamisega. 1953. aastal viidi Sterling-Winthrop Co. turule paratsetamool. kaubamärgi Panadol all, saadaval ainult retsepti alusel. Ravim paigutati eelistatult, võrreldes aspiriiniga, vahendiga, mis on ohutu lastele ja maohaavandiga patsientidele. 1955. aastal toodi paratsetamool turule kaubamärgi Children's Tylenol Elixir all McNeil Laboratories. 1956. aastal müüdi 500 mg tablettidena paratsetamooli Ühendkuningriigis Frederick Stearnsi kaubamärgi Panadol all. Co., Sterling Drug Inc. osakond Panadol müüdi algselt ainult retsepti alusel, vahendina valu ja soojuse leevendamiseks, ning see paigutati “kerge kõhuga”, kuna selle aja ülejäänud valuvaigistid sisaldasid kõhule kahjulikku aspiriini. 1963. aastal lisati Briti farmakopöale paratsetamool ja on sellest ajast alates populaarsust andnud analgeetikumina, millel on väikesed kõrvaltoimed ja koostoimed teiste ravimitega. Mure seoses paratsetamooli tõhususega lükkas selle laialdase leviku edasi 1970ndateni, kuid 1980. aastatel ületas paratsetamooli müük aspiriini müüki paljudes maailma riikides, sealhulgas Ühendkuningriigis. Sellega kaasnes fenatsetiini kaubanduslik kokkuvarisemine, kuna näidati, et ravim võib põhjustada valuvaigistavat neuropaatiat ja hematoloogilist toksilisust. Paratsetamooli patent Ameerika Ühendriikides on juba ammu möödas ja praegu on saadaval palju geneerilisi ravimeid, kuigi mõned tülenoolipreparaadid olid kaitstud kuni 2007. aastani.

Ühiskond ja kultuur

Paratsetamool on saadaval tablettide, kapslite, vedelate suspensioonide, suposiitide, intravenoossete ja intramuskulaarsete lahuste kujul ning ka kihisevate tablettide kujul. Täiskasvanutele mõeldud standardannus on 500 kuni 1000 mg. Soovitatav maksimaalne ööpäevane annus on 4000 mg täiskasvanutele. Soovitatavate annuste kasutamisel loetakse paratsetamooli lastele ja täiskasvanutele ohutuks, kuid on andmeid ägeda maksakahjustuse juhtude kohta, kui neid manustati alla 2500 mg ööpäevas. Mõnedes preparaatides kombineeritakse paratsetamooli opioidi kodeiiniga, mida mõnikord nimetatakse ko-koodooliks. Ameerika Ühendriikides on sellised kombineeritud ravimid saadaval ainult retsepti alusel ja Kanadas vabanevad apteekidest sarnased kombinatsioonid väiksema koguse ainega. Teistes riikides võib neid ravimeid müüa ka ilma retseptita. Paratsetamooli kombineeritakse ka teiste opioididega, nagu dihüdrokodeiin, mida nimetatakse ka kaasdramooliks, oksükodooniks või hüdrokodooniks. Teiseks tavaliseks kombinatsiooniks on paratsetamool ja propoksüfenapoliin. Samuti on leitud paratsetamooli, kodeiini ja depressiooni, doksüülamiinsuktsinaadi kombinatsioon. Uutes uuringutes vaidlustati paratsetamooli ja kodeiini kombinatsioonide efektiivsus. Paratsetamooli kasutatakse sageli mitme koostisosaga valemites, et ravida peavalusid, mis hõlmavad butalbitaali ja paratsetamooli koos kofeiiniga või ilma ja mõnikord kodeiin. Paratsetamooli kombineeritakse mõnikord fenüülefriinvesinikkloriidiga. Mõnikord lisatakse sellele kombinatsioonile kolmas toimeaine, näiteks askorbiinhape, kofeiin, klorofeniramiinmaleaat või guaifnesiin.

Paratsetamooli veterinaarne kasutamine

Kassid

Paratsetamool on eriti kassidele toksiline, sest kehal puudub glükuronüül transferaasi ensüüm, mis on vajalik paratsetamooli ohutuks lagunemiseks. Mürgistuse sümptomiteks on oksendamine, suurenenud drooling ja keele ja igemete värvimuutus. Maksakahjustus on paratsetamooli mürgistusega kassidel harvaesinev surma põhjus. Selle asemel tekib metemoglobiin ja Heinz Taurus tootmine punastes verelibledes, mis pärsivad hapniku transportimist vereringes ja põhjustavad metemoglobineemia ja hemolüütilise aneemia lämbumist. Paratsetamooli väikeste annustega mürgistuse efektiivne ravi on N-atsetüültsüsteiini, metüleensinise või nende ainete samaaegne manustamine.

Koerad

Kuigi paratsetamoolil ei ole väljendunud põletikuvastast toimet, on see koertel lihas-skeleti valu ravis sama efektiivne kui aspiriin. Ühendkuningriigis on saadaval toode Pardale-V, mis sisaldab paratsetamooli ja kodeiini. Seda kasutatakse koerte raviks ainult arsti määramisel ja hädaolukorras. Paratsetamooli mürgistuse peamised sümptomid koertel on maksakahjustus ja mõnikord söögitoru haavand. N-atsetüültsüsteiini võtmine 2 tundi pärast paratsetamooli manustamist on tõhus vahend üleannustamise raviks.

Paratsetamool on ka surmav maodele ja selle kasutamist on soovitatud kui meedet, et kontrollida Guam Islandi invasiivset tüüpi pruuni boiga populatsiooni (Boiga stainlessis). Surnud hiirtele manustatakse 80 mg annuseid, mis seejärel kopterist maha kukutatakse.

Vastuolu

2013. aasta septembris tõi telesaate "See American Life" episood "rangelt määratud" esile suremuse probleemi atsetaminofeeni üleannustamise tagajärjel. Pärast seda ilmusid kaks ProPublica aruannet, milles öeldi, et „FDA on juba ammu teadlik atsetaminofeeni riske kinnitavatest uuringutest. Sellest teadis ka Tylenoli tootja, McNeil Consumer Healthcare, Johnsoni divisjon. Tylenoli tootja Johnson ja McNeil lükkasid korduvalt tagasi ohutuse hoiatuste, annuse piiramise ja muude meetmete võtmise, et kaitsta ravimi kasutajaid. FDA sisemise töörühma koostatud aruandes kirjeldatakse FDA algatuste ajalugu, mille eesmärk on teavitada kasutajaid atsetaminofeeni üleannustamise ohtudest, ning märgib, et „üks agentuuri eesmärk oli edastada teavet atsetaminofeeni ohutuse kohta, eriti võrreldes teiste käsimüügiravimitega ( näiteks aspiriin ja teised mittesteroidsed põletikuvastased ravimid). " Aruandes märgitakse ka, et „MSPVA-de pikaajaline kasutamine on seotud ka märkimisväärse arvu tüsistuste ja suremusega. MSPVA-d avaldavad seedetraktile negatiivset mõju. Üks artikkel viitas järgmistele andmetele: 3200 surmajuhtumit ja 32 000 hospitaliseerimist aastas. Lisaks on hiljuti arutatud kardiovaskulaarse toksilisuse riske. Programmi eesmärk ei ole piirata atsetaminofeeni kasutamist ja mitte soodustada MSPVA-de kasutamist, vaid teavitada kasutajaid, et vältida tarbetuid ja põhjendamatuid terviseriske. ”

Paratsetamooli klassifikatsioon

Paratsetamool on osa ravimite rühmast, mida tuntakse kui „analüütilisi analgeetikume”; ja see ravim on ainus grupp, mida siiani kasutati. Seda ei peeta MSPVA-ks, kuna sellel ei ole märkimisväärset põletikuvastast toimet (ja see on nõrk COX inhibiitor), vaatamata paratsetamooli ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite sarnasele farmakoloogilisele aktiivsusele.

Saadavus

Paratsetamooli kasutatakse erinevat päritolu valu sündroomis (pea ja hammas, migreen, müalgia, menalgia, artralgia); palavik nakkushaiguste ja põletikuliste haiguste korral; salitsüülhappe derivaatide halb taluvus.

Paratsetamooli toimemehhanism.

On kindlaks tehtud, et paratsetamool on nõrk prostaglandiinide biosünteesi inhibiitor ja selle blokeeriv toime prostaglandiinide sünteesile - valu ja temperatuuri reaktsiooni vahendajatele - esineb rohkem kesknärvisüsteemis kui perifeerias. See selgitab paratsetamooli väljendunud valuvaigistavat ja palavikuvastast toimet ning väga nõrka põletikuvastast toimet. Paratsetamool praktiliselt ei seondu plasmavalkudega, tungib kergesti vere-aju barjääri, on peaaegu ühtlaselt ajus jaotunud. Ravim alustab kiiret palavikuvastast ja valuvaigistavat toimet umbes 20-30 minuti pärast ja jätkab tööd 4 tundi. Ravimi täieliku kõrvaldamise periood on keskmiselt 4, 5 tundi.

Ravim eritub peamiselt neerude kaudu (98%), suurem osa manustatavast annusest biotransformeerub maksas. Kuna paratsetamoolil ei ole mao limaskestale peaaegu mingit mõju, see tähendab, et see ei põhjusta haavandlikku toimet. See selgitab ka bronhospasmi puudumist paratsetamooli kasutamisel isegi bronhiaalastma põdevatel isikutel. Ravimil ei ole erinevalt aspiriinist mõju vereloome süsteemile ja vere hüübimissüsteemile.

Need eelised, samuti paratsetamooli terapeutilise toime suur laius on võimaldanud tal hõivata väärtust teiste mitte-narkootiliste analgeetikumide hulgas. Paratsetamooli sisaldavaid preparaate kasutatakse järgmiste näidustuste puhul:

1) Vähese ja keskmise intensiivsusega valu sündroom (peavalu, hambavalu, neuralgia, müalgia, vigastustest tingitud valu, põletused).

2) palavik palavik nakkushaiguste ja põletikuliste haiguste korral. Enamik neist on pediaatrilises praktikas pediaatrilises praktikas hea.

Mõnikord kombineeritakse aniliini derivaate (näiteks fenatsetiin) samas tabletis teiste mitte-narkootiliste analgeetikumidega, saades seega ravimite kombinatsiooni. Fenatsetiini kombineeritakse kõige sagedamini AA ja kodeiiniga. On teada järgmised kombineeritud ravimid: asfeen, sedalgin, citramon, pürkofeen, panadeiin, solpadein.

Fenatsetiini kui paratsetamooli sissetoomise tõttu on kõrvaltoimed väikesed ja suuremad. Paratsetamooli tõsiste kõrvaltoimete aruanded on harva esinevad ja on tavaliselt seotud kas ravimi üleannustamisega (rohkem kui 4, 0 ööpäevas) või nende pikaajalise (üle 4 päeva) kasutamisega. Kirjeldatud on vaid mõningaid raviga seotud trombotsütopeenia ja hemolüütilise aneemia juhtumeid. Kõige sagedamini täheldatud metemoglobineemia areng fenatsetiini kasutamisel, samuti hepatotoksiline toime.

Reeglina on kaasaegsetel mitte-narkootilistel analgeetikumidel peamiselt väljendunud põletikuvastane toime, seega nimetatakse neid sageli NPVS-ks.

Need on erinevate rühmade keemilised ühendid, peamiselt erinevate hapete soolad:

a) äädikhappe derivaadid: indometatsiin, sulindak, ibufenak, sofenak, pranoprofeen;

b) propioonhappe derivaadid: ibuprofeen, naprokseen, ketoprofeen, kirurgia jne;

c) antraniilhappe derivaadid: flufenamiinhape, mefenaanhape, voltareen;

d) nikotiinhappe derivaadid: nifliinhape, kloniksiin;

e) oksikaam (enoliinhapped): piroksikaam, isoksikaam, sudoksikaam.

Indometatsiin (indometatsiin, kapslid ja pillid 0, 025; suposiidid - 0, 05) on mittesteroidne põletikuvastane aine (NSAID), mis on indooläädikhappe (indooli) derivaat. Sellel on põletikuvastane, valuvaigistav ja palavikuvastane toime. See on üks tugevaimaid mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, on mittesteroidsed põletikuvastased ravimid. MSPVA-d - erinevalt salitsülaatidest - põhjustavad prostaglandiini süntetaasi (COX) pöörduvat inhibeerimist.

Selle põletikuvastast toimet kasutatakse põletiku, reuma, levinud (süsteemse) sidekoe haiguste (SLE, sklerodermia, periartriit nodosa, dermatomyositis) eksudatiivsetes vormides. Ravim on põletikulise protsessi jaoks kõige kasulikum, millega kaasnevad degeneratiivsed muutused selgroo liigestes koos deformeeruva osteoartroosiga psoriaatilise artropaatiaga. Kasutatakse kroonilise glomerulonefriidi korral. See on väga efektiivne podagra ägeda rünnaku korral, valuvaigistav toime kestab 2 tundi.

Enneaegsetel imikutel kasutatakse neid (1-2 korda) toimiva arteriaalse kanali kanali sulgemiseks.

Mürgine, nii et 25-50% juhtudest esineb väljendunud kõrvaltoimeid (peaaju: peavalu, pearinglus, tinnitus, segasus, ähmane nägemine, depressioon; seedetraktist: haavandid, iiveldus, oksendamine, düspepsia; nahk: lööve; veri: düsskrasia, naatriumiooni retentsioon, hepatotoksiline). Alla 14-aastased lapsed ei ole soovitatavad.

Järgmine NSAID - IBUPROFEN (Ibuprofenum; tabelites 0, 2) - sünteesiti 1976. aastal Inglismaal. Ibuprofeen on fenüülpropioonhappe derivaat. Põletikuvastase aktiivsuse, valuvaigistava ja palavikuvastase toime kohta salitsülaatide lähedal ja veelgi aktiivsemalt. Hästi imendub seedetraktist. Patsiendid taluvad paremini kui AA. Allaneelamisel on kõrvaltoimete esinemissagedus väiksem. Siiski ärritab see ka seedetrakti (enne haavandit). Lisaks on penitsilliini allergia korral patsiendid tundlikud brufeeni (ibuprofeen) suhtes, eriti SLE-ga patsientidele.

92-99% seondub plasmavalkudega. Aeglaselt tungib see liigeste õõnsusse, kuid viibib sünoviaalsesse koesse, tekitades selles suuremaid kontsentratsioone kui vereplasmas ja aeglaselt kaovad pärast eemaldamist. See elimineerub organismist kiiresti (T 1/2 = 2-2, 5 tundi) ja seetõttu on ravimi sagedane manustamine vajalik (3-4 korda päevas - esimene annus enne sööki ja ülejäänud pärast sööki, et toime pikendada).

See on näidustatud RA-ga patsientide, osteoartroosi deformeerimise, anküloseeriva spondüliidi ja reuma raviks. Suurim mõju on haiguse algstaadiumis. Lisaks kasutatakse ibuprofeeni tugeva palavikuvastase toimeainena.

Sarnane ravim Brufen - Naprokseen (naprosiin; tabel 0, 25) - naftüülpropioonhappe derivaat. 2 tunni pärast imendub kiiresti seedetraktist, maksimaalne kontsentratsioon veres. 97-98% seondus plasmavalkudega. See tungib kudedesse ja sünoviaalsesse vedelikku. Sellel on hea valuvaigistav toime. Põletikuvastane toime on ligikaudu sama, mis butadiooni (isegi suurem). Antipüeetiline toime on kõrgem kui aspiriinil, butadioonil. Tal on pikk tegevus, nii et see on ette nähtud ainult 2 korda päevas. Haiged hästi talutavad.

1) febrifuugina; sellega seoses on see efektiivsem kui aspiriin;

2) põletikuvastase ja valuvaigistina RA, krooniliste reumaatiliste haiguste ja müosiidi korral.

Kõrvaltoimed on haruldased, tekivad düspeptiliste sümptomite (kõrvetiste, kõhuvalu), peavalu, higistamise, allergiliste reaktsioonide vormis.

Järgmine kaasaegne NSAID-SURGAM või tioprofeenhape (tabelid 0, 1 ja 0, 3) on propioonhappe derivaat. Sellel on valuvaigistav ja põletikuvastane toime. Ravimi märgatav ja palavikuvastane toime. Näidustused ja kõrvaltoimed on samad.

Diklofenaknaatrium (voltareen, ortofeen) on fenüüläädikhappe derivaat. Täna on see üks kõige aktiivsemaid põletikuvastaseid ravimeid, mis on ligikaudu võrdsed tugevusega indometatsiiniga. Lisaks on sellel väljendunud valuvaigistav toime, samuti antipüreetiline toime. Põletikuvastane ja valuvaigistav toime on aktiivsem kui aspiriin, butadion, ibuprofeen.

Hästi imendunud seedetraktis, kui seda võetakse suu kaudu, toimub maksimaalne kontsentratsioon veres 2-4 tunni jooksul. Intensiivselt allutatakse eelsüsteemile ja ainult 60% saadud annusest satub vereringesse. 99% seondub plasmavalkudega. Kiiresti tungib sünoviaalvedelikku.

Omab vähest toksilisust, kuid märkimisväärset terapeutilist toimet. See on hästi talutav, mõnikord põhjustab see ainult düspeptilisi ja allergilisi reaktsioone.

See on näidustatud igasuguse lokaliseerumise ja etioloogia põletikuks, kuid seda kasutatakse peamiselt reuma, RA ja teiste sidekoe haiguste (anküloseeriva spondüliidi) korral.

PIROXICAM (isoksikaam, sudoksikaam) on uus mittesteroidne põletikuvastane ravim, mis erineb teistest mittesteroidsetest põletikuvastastest ainetest, oksükamide derivaadist.

Seedetraktist imendub rahuldav. Maksimaalne kontsentratsioon veres toimub 2-3 tunni pärast. Allaneelamisel imendub see hästi, selle poolväärtusaeg on umbes 38-45 tundi (see on lühiajaliseks kasutamiseks ja pikaajaliseks kasutamiseks - kuni 70 tundi), nii et seda võib kasutada üks kord päevas.

KÕRVALTOIMED: düspepsia, mõnikord verejooks.

Piroksikaam inhibeerib interleukiin-1 moodustumist, mis stimuleerib sünoviaalsete rakkude proliferatsiooni ja nende neutraalsete proteolüütiliste ensüümide (kollagenaas, elastaas) ja prostaglandiini E. tootmist. IL-1 aktiveerib T-lümfotsüütide, fibroblastide ja sünoviaalsete rakkude proliferatsiooni.

Vereplasmas on 99% seotud valkudega. Reumatoidartriidiga patsientidel tungib see hästi sünoviaalsesse vedelikku. 10… 20 mg (1 või 2 tabletti) annused põhjustavad valuvaigistit (30 minutit pärast manustamist) ja palavikuvastast toimet ning suuremaid annuseid (20-40 mg) - põletikuvastast (1-nädalase pideva manustamise nädala lõpuks). Erinevalt aspiriinist on see seedetraktile vähem ärritav.

Ravimit kasutatakse RA, anküloseeriva spondüliidi, osteoartriidi ja podagra ägenemise korral.

Kõigil ülalmainitud ainetel, välja arvatud salitsülaatidel, on tugevam põletikuvastane toime kui teistel ainetel.

Nad pärsivad hästi eksudatiivset põletikku ja sellega kaasnevat valu sündroomi ning mõjutavad oluliselt vähem aktiivset ja proliferatiivset faasi.

Neid ravimeid taluvad patsiendid paremini kui aspiriin ja salitsülaadid, indometatsiin, butadion. Need ravimid on põhjus, miks neid kasutatakse peamiselt põletikuvastaste ravimitena. Seega said nad nime - mittesteroidsed põletikuvastased ravimid. Kuid lisaks nendele uutele mittesteroidsetele põletikuvastastele ravimitele peetakse seni ka mittesteroidseid PVA-d vanad ravimid, mis ei ole narkootilised analgeetikumid.

Kõik uued mittesteroidsed põletikuvastased ravimid on vähem toksilised kui salitsülaadid ja indometatsiin.

Mitte ainult ei inhibeeri mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kõhre ja luukoe hävitavaid protsesse, kuid mõnel juhul võivad nad isegi neid provotseerida. Nad häirivad kondrotsüütide võimet sünteesida proteaasi inhibiitoreid (kollagenaas, elastaas) ja seega suurendada kõhre ja luude kahjustust. Prostaglandiinide sünteesi pärssimisel inhibeerivad MSPVA-d glükoproteiinide, glükosaminoglükaanide, kollageeni ja teiste kõhre regenereerimiseks vajalike valkude sünteesi. Õnneks täheldatakse halvenemist ainult mõnel patsiendil, kuid enamikus võib põletiku piiramine takistada patoloogilise protsessi edasist arengut.